Jedinjenje, jedno od 27 miliona ispitanih u laboratoriju potencijalnih novih lijekova, uspješno smanjuje četiri vrste hroničnog bola u životinjskim studijama, pokazalo je istraživanje Istraživačkog centra stomatološkog bola pri Njujorškom univerzitetu, prenosi ScienceDaily.
Male molekule, koji se vezuju za unutrašnji region kalcijskih kanala i indirektno ih regulišu, bolji su od lijeka gabapentina, a nemaju problematična neželjena dejstva.
Kalcijski kanali igraju centralnu ulogu u signaliziranju bola, djelimično zbog oslobađanja neurotransmitera poput glutamata i GABA. Kalcijski kanal Cav2.2 je meta za tri klinički dostupna lijeka, uključujući gabapentin (koji se prodaje pod različitim imenima uključujući neurotin) i pregabalin (lirica), koji se koriste da liječe bol u nervima i epilepsiju.
Neželjena dejstva
Gabapentin ublažava bol tako što se vezuje za vanjski dio Cav2.2 kalcijski kanal i tako utječe na njegovu aktivnost. Međutim, kao i mnogi lijekovi protiv bolova, ima veoma jako neželjeno dejstvo.
- Razvoj efikasnih lijekova protiv bolova s minimalnim nuspojavama je ključno, ali je razvoj novih terapija veoma izazovan. Umjesto da direktno targetiramo smanjenje bola, naš laboratorij je fokusiran na indirektno ciljanje proteina koji su uključeni u bol - rekao je Radžeš Kana, direktor Centra za istraživanje bola i profesor molekularne patobiologije na Stomatologiji Njujorškog univerziteta.
Kana i njegov tim su dugo zainteresovani za protein CRMP2, ključni regulator kalcijskog kanala Cav2.2 koji se vezuje za unutrašnjost kanala. Oni su otkrili da peptid razvijen iz CRMP2 može da razdvoji CRMP2 od kalcijskog kanala. Kada se taj peptid, nazvan CBD3, dostavi ćelijama, on djeluje kao mamac, blokira CRMP2 da se veže za kalcijski kanal i time smanjuje bol.
Peptidi se teško sintetizuju kao lijekovi jer kratko djeluju i brzo se raspadaju u stomaku, pa su istraživači pokušali da kreiraju mali molekularni lijek zasnovan na CBD3. Počeli su sa 15 aminokiselina koje su u njegovom sastavu i otkrili su dvije koje su odgovorne za inhibiciju dolaska kalcija i ublažavanje bola.
- U tom trenutku shvatili smo da ove dvije aminokiseline mogu da budu osnova za stvaranje malih molekula - rekao je Kana.
U kolaboraciji s kolegama s Univerziteta u Pitsburgu, istraživači su uradili kompjutersku simulaciju koja je ispitala 27 miliona jedinjenja da nađe malu molekulu koja bi bila kao aminokiseline CBD3. Došli su do 77 jedinjenja i eksperimentalno ih testirali da vide da li smanjuju količinu kalcija u kalcijskom kanalu. To je dovelo do izdvajanja devet jedinjenja, koji su dalje ispitivani. Jedno jedinjenje nazvano CBD3063 pokazalo se kao najperspektivniji kandidat. Biohemijski testovi su otkrili da prekida interakciju između CaV2.2 kalcijskog kanala i CRPM2 proteina, čime smanjuje ulazak kalcija u kanal i smanjuje otpuštanje neurotransmitera.
Testiranje na miševima
- Mnogi naučnici su ispitali istu biblioteku jedinjenja, ali su tražili ona koja blokiraju kalcijske kanale spolja. Naša meta, ove dvije aminokiseline iz CRMP2, unutrašnjost je i taj indirektan pristup je vjerovatno ključ uspjeha – rekao je Kana.
Testiranja na miševima su pokazala da je CBD3063 efikasan u slučaju različitih vidova bola, od neuropatije koju pokreće hemoterapija, zapaljenskog bola do bola u troglavom živcu. Za razliku od gabapentina, nije bilo neželjenih dejstava – ne utječe na kognitivne funkcije, pamćenje, pa ni na puls i disanje. Sada slijede dodatni testovi da bi uskoro bilo moguće započeti klinička ispitivanja.
